Alquilación de enolatos

Solapas principales

Los hidrógenos vecinos al grupo carbonilo de aldehidos, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, nitrocompuestos...., presentan una notable acidez, pudiendo ser sustraidos con bases fuertes, para dar lugar a los respectivos enolatos. La acidez de estos hidrógenos es causada por la combinación del efecto inductivo y resonante del grupo carbonilo, capaces de estabilizar la carga generada por la sustración del hidrógeno.

No todos los grupos poseen la misma capacidad para estabilizar la carga, siendo el grupo nitro uno de los más efectivos, dando lugar a valores de pKa para sus hidrogenos alfa de 10.

Los efectos de estos grupos se suman, así, el malonato de dietilo presenta hidrógenos alfa con pKa de 13; el acetilacetato de etilo de 11; y el propranodial de 9.

La fuerte estabilización por resonancia del malonato de dimetilo o del acetilacetato de metilo explica los valores tan bajos de pKa de sus respectivos hidrógenos alfa.

Los enolatos participan en numerosas reacciones de los compuestos carbonilos, como la condensación aldólica, la reacción de Michael o reacciones de alquilación como la mostrada a continuación.

En el caso de enlaces C-H fuertemente ácidos, como los activados por dos carbonilos (éster malónico o acetilacetato de etilo) es suficiente el uso de bases relativamente débiles, como puede ser el etóxido de sodio disuelto en etanol.  En el caso de hidrógenos alfa activados por un solo carbonilo, pueden utilizarse bases más fuertes como el hidruro de sodio en dietil éter (Et2O), o bien metales alcalinos (sodio o potasio) finamente divididos en tetrahidrofurano (THF) o dietil éter.
Las reacciones de alquilación mejoran su velocidad si se reemplazan los disolventes próticos por apróticos apróticos polares como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o 1,2-dimetioxietano (DME).
 
El uso de los metales alcalinos tiene la ventaja de formar el enolato de forma irreversible gracias a la liberación de hidrógeno gas.
Las reacciones de alquilación también se favorecen con el uso de disolventes de elevada polaridad, capaces de solvatar los cationes, dejando libres los enolatos y favoreciendo su capacidad de ataque.  Uno de estos disolventes es la hexametilfosforamida (HMPA)
El oxígeno, fuertemente básico, debido a la cesión de los pares solitarios de los tres grupos amino, compleja los cationes favoreciendo la acción de los nucleófilos.
Las reacciones de alquilación puden realizarse con haluros de alquilo, alilo o bencilo.  Se obtiene buen rendimiento con haluros de alquilo primarios e incluso secundarios con enolatos poco básicos.  Sin embargo, los haluros de alquilo terciarios presentan bajos rendimientos debido a la competencia con las reacciones de eliminación.
Son excelentes agentes alquilantes los sulfonatos, pudiendo ser obtenidos a partir del alcohol correspondiente.  Entre ellos cabe destacar el p-metilbencenosulfonato (tosilato), metanosulfonato (mesilato) y el trifluorometanosulfonato (triflato).